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out 26

O câncer e a constante necessidade de novos fármacos

Frequentemente me perguntam por que não existe ainda a cura para o câncer, sendo que tanta gente faz pesquisa nesta área por tanto tempo. Sei que muitos acreditam haver a cura, mas esta não ser liberada para a população, porque de alguma forma curar o câncer diminuiria lucros da indústria farmacêutica. Você tem alguns minutos para ler este texto? Eu ficarei muito feliz se você fizer isto.

A proliferação celular normal

Primeiro, temos que saber que nossas células são dotadas de mecanismos de proliferação controlada, para que os tecidos do qual fazem parte possam crescer – dependendo da fase da vida – ou então simplesmente para que estas células sejam renovadas, já que apresentam um tempo de vida útil limitado. TODAS as células são capazes de proliferar, no entanto algumas o fazem frequentemente – como as células da pele, mucosas, sangue – e outras raramente o fazem, embora possam – como as do sistema nervoso e mesmo as musculares. Os mecanismos de proliferação estão ativos em algumas e em outras estão latentes. 

Quem coordena a proliferação celular são proteínas, portanto codificadas por genes. Não é um mecanismo simples, do tipo “prolifera/não-prolifera”, porque além de decidir se sim ou se não, deve-se definir especificamente o status para cada tipo diferente de célula. Enquanto nossas células sanguíneas se multiplicam, nossos neurônios estão em estado não-proliferativo; nossas células sanguíneas apenas proliferam se houver as condições adequadas – como estímulo hormonal ou de outras moléculas, por exemplo, que são liberadas em momentos específicos. As moléculas atuam de forma específica, podendo estimular a proliferação de apenas um tipo celular, em meio a tantos outros que não respondem àquele fator de crescimento. Em resumo, só há multiplicação de tipos específicos de células – quando há necessidade – frente a estímulos específicos e se todas as condições forem favoráveis.

Cada tipo celular diferente utiliza, ainda, mecanismos diferentes de proliferação. Existem genes específicos que contêm informações para a produção de proteínas específicas, que regulam a multiplicação celular. Algumas destas proteínas induzem proliferação, outras inibem proliferação. O sinal mais forte vence e, com estes dois mecanismos de aceleração e freio atuando ao mesmo tempo, regula-se a velocidade com que dada célula prolifera. Como eu disse, não é tudo ou nada.

A proliferação envolve a duplicação do DNA, já que deve haver a passagem de uma cópia deste às células filhas. Este processo de cópia (replicação) deve ser perfeito, e se houver qualquer cópia mal feita, há mecanismos de reparo. Sim!!! Há, nas nossas células, proteínas especializadas em verificar se a cópia foi bem feita e consertar os erros antes de serem passados às novas células. Quando os mecanismos de reparo falham, porque por algum motivo aquela célula não apresenta estas proteínas de reparo funcionando (mutação em genes que codificam proteínas do sistema de reparo), os erros (mutações) são passados às células-filhas. Caso as células-filhas sejam inadequadas para a vida, há um outro mecanismo que é o de suicídio celular. Sim!!! Esta célula, que contém erros que não são compatíveis com sua existência, se “auto-destrói”, em um processo chamado apoptose. Trata-se de um processo também desencadeado por proteínas específicas e, obviamente, codificadas por genes.

Resumo: temos um fino controle da velocidade de proliferação, através de um conjunto de genes que, quando ativados, induzem proliferação (protooncogenes) e um conjunto de genes que, quando ativados, inibem proliferação. Do balanço destes dois grupos resulta a decisão de proliferar ou não e em que velocidade. Vale dizer que em cada célula temos vários protooncogenes e vários genes inibidores de proliferação, tornando o mecanismo muito mais complexo. Dado que deve haver proliferação, o material genético (DNA) é duplicado para ser passado às células-filhas e um fino sistema de reparo verifica se a cópia foi feita com fidedignidade ou não, reparando o que houver de errado. Caso o reparo não ocorra, existe ainda a apoptose, que promove a morte da célula defeituosa gerada.

E se, além de o sistema de reparo estar defeituoso, a apoptose também está? Nesta situação, você terá células defeituosas no organismo, que em última instância serão destruídas pelo bom e velho sistema imune, que identifica células estranhas e as debela, SE ESTIVER FUNCIONANDO ADEQUADAMENTE. 

O Câncer

O câncer nada mais é do que uma doença gerada pela perda deste controle da proliferação celular, gerando um acúmulo de células que não deveriam estar proliferando. Imagine que este controle foi perdido e agora, na mama, haja células que deveriam proliferar a cada 60 dias para reposição, mas que estão proliferando a cada 60 minutos. Haverá um aglomerado destas células – um tumor. 

Para que este processo ocorra, vários sistemas devem falhar e não apenas um; logo, várias mutações devem acontecer em uma mesma célula para garantir o tumor. Temos que ter mutações que tornem as proteínas indutoras de proliferação mais ativas, mutações que bloqueiem a ação dos inibidores de proliferação, mutações que danifiquem o sistema de reparo, mutações que danifiquem o mecanismo de apoptose e, de preferência, alguma coisa pra abalar o sistema imune. Ufa!!! Difícil ter um tumor hein?!?! Só que não!!! Todos estes defeitos devem acometer uma mesma célula. Ter câncer é praticamente como ganhar no bingo. Tem que preencher toda a série.

Dado que são várias proteínas indutoras, várias inibidoras, várias envolvidas em reparo e várias envolvidas com apoptose, a possibilidade de combinações de defeitos para que o tumor ocorra é muito grande. Isso já deve te permitir imaginar que cada tumor é muito diferente um do outro. Mesmo quando histologicamente são semelhantes ou iguais, são molecularmente diferentes. Quando digo histologicamente, estou falando do resultado da “biópsia”. Você pode ter dez tumores de mama que se apresentam da mesma forma, como nódulos, com o mesmo aspecto mamográfico, e sejam classificados da mesma forma no anatomopatológico (biópsia; por exemplo, carcinoma ductal invasor), mas que tenham se tornado tumor por dez mecanismos moleculares diferentes. O resultado disto é que podemos ter dez respostas diferentes ao mesmo tratamento. Isso porque já homogeneizamos e estamos falando de dez tipos que tiveram o mesmo resultado de biópsia. Poderíamos ter diferenças já aí.

Será que ainda podemos chamar esta doença simplesmente de câncer? O que é o câncer? O câncer é um conjunto de centenas ou milhares de doenças diferentes, que em cada paciente se dá por um mecanismo diferente e cuja única característica em comum é o fato de apresentar células que proliferam demais. Dado que são tantas doenças, precisamos de muitos medicamentos, pois cada uma delas responde de uma forma ao tratamento.

Há mais um agravante. A única característica comum destas células é que perderam a capacidade de controle da proliferação, não é? Pois é! Logo, agora vão proliferar sem fazer reparo mesmo, cada vez mais rápido. E, a partir das células deste tumor, mais mutações serão geradas pela proliferação rápida e descuidada. Resultado: o tumor constantemente acumula mutações diferentes, logo o tumor que você tem hoje de manhã não é o que você tem amanhã à tarde. Ele vai sofrendo alterações e passa a responder de maneira diferente ao tratamento. Pode se dar o mecanismo de resistência. Além de ter que ter um arsenal enorme de medicamentos para tratar tantos cânceres diferentes, estes cânceres vão se alterando ao longo do curso da doença e a medicação muitas vezes precisa ser trocada.

As mutações

As causas das mutações iniciais que lesam os sistemas de inibição de proliferação, reparo e apoptose e tornam o sistema de indução de proliferação mais ativo são aquelas que já conhecemos: o fumo, as radiações ionizantes, a exposição ao sol, alguns compostos tóxicos presentes em alimentos etc.

“Por que meu avô fumou dos sete anos aos 88 e morreu do coração e não de câncer, e meu pai morreu com 40 anos com câncer de pulmão sendo que fumou bem menos? Eu acho que o fumo não tem nada a ver.”

Veja, lembra da cartela do bingo? Estes compostos que eu disse geram mutações ao acaso no nosso genoma. Para ter um tumor, você precisa lesar indutores, inibidores, reparo e apoptose NA MESMA CÉLULA. Conclusão: tem que ter um azar bem grande, além de tudo. Mas são estes os agentes conhecidos que provocam câncer sim, mas é um processo com um grau de aleatoriedade. Sabendo que fumar provoca mutações, você pode contar com a sorte e decidir se continua fumando e torcendo para que as mutações ocorram em células diferentes de modo a você nunca preencher a cartela do bingo, ou então evitar ao máximo se expor a esta roleta russa.

Meu primo nunca fumou e morreu com 17 anos de câncer de pulmão. É duro saber disso, mas algumas pessoas já nascem com a cartela do bingo pré-preenchida. Sim, eles já nascem com mutação em dois ou três dos sistemas envolvidos em proliferação, porque herdaram esta cartela dos pais – e em poucos anos gritam bingo, porque deram o azar de preencher a cartela em poucas exposições. Como herdaram dos pais se os pais não têm câncer? Herdaram a cartela pré-preenchida. Os pais têm a cartela pré-preenchida. A criança teve o azar de preencher antes dos pais. Pode ser que a criança não tenha a cartela pré-preenchida e tenha adquirido todas as mutações numa única exposição? Perfeitamente possível!!! Pouco provável, mas possível!!! Azar é para quem tem. Pode ser que minha cartela fique pré-preenchida a vida toda e eu nunca grite bingo? Se você já jogou bingo, você sabe que sim.

O tratamento

O tratamento para o câncer consiste em destruir as células que proliferam de forma desenfreada. Fora a retirada cirúrgica do tumor, isto pode ser feito através da quimioterapia e da radioterapia.

A quimioterapia se divide em dois grandes grupos. Aquela que simplesmente ataca células que proliferam muito e aquela que ataca preferencialmente as células do tumor. A primeira, é claro, gera efeitos adversos, pois não são apenas as células do tumor que proliferam muito. Temos as células do sangue, da pele, mucosas, cabelo e outras. Por este motivo, podemos ficar sem cabelo, ter anemia, diminuição geral das células do sangue, irritação de todo o trato gastrointestinal por não renovação da mucosa, etc. A segunda, que ataca preferencialmente as células do tumor, é chamada de terapia alvo; mas, para aplicá-la, além de sabermos o resultado da “biópsia”, temos que saber características moleculares do tumor. Por exemplo, se sei que o tumor se comporta como tal porque produz a proteína X, posso usar um inibidor de X, que deve atuar mais especificamente sobre o tumor. A terapia alvo já é uma realidade e um enorme investimento da indústria farmacêutica, mas depende de profundo conhecimento molecular do tumor, individualizado para cada paciente (Farmacogenômica).

Hoje, após o resultado do anatomopatológico convencional, pode-se complementar o diagnóstico com diversas características moleculares que permitem o direcionamento do tratamento. Dada a complexidade da doença, apresentando vários pontos de desregulação, geralmente combinações de drogas são usadas e, a cada dia, no ambiente de pesquisa, nos deparamos com tumores molecularmente “mais diferentes”, exigindo o desenvolvimento de mais e mais drogas.

Dado que o tumor muda ao longo de sua instalação, porque acumula mais mutações, – uma característica de sua própria natureza – é fundamental que o diagnóstico seja feito de maneira precoce. Quanto menos tempo o tumor tiver pra “mudar”, melhor é a chance terapêutica. Quando é possível caracterizá-lo molecularmente, parcialmente, a terapia é direcionada ao defeito. Quando não, a terapia é contra células que proliferam “mais” – embora, com o passar dos anos, muito tenha se aprendido e mesmo sem caracterização molecular, seja possível definir quais quimioterápicos são os melhores para cada tipo de tumor, com base no anatomopatológico e na clínica.

São muitos quimioterápicos, mas são muito mais tumores e estes continuam em constante evolução e apresentação distinta. Nosso arsenal de medicamentos precisa sempre crescer.

Quando alguém me diz que a cura do câncer já foi desenvolvida, mas está guardada a sete chaves pela indústria farmacêutica, por questões econômicas, eu pergunto: de que câncer você está falando? Você tem algumas horas pra gente conversar um pouco?

Para quem sabe do que se trata, é evidente que não há e nunca haverá uma droga única ou um conjunto limitado de drogas que resolvam o problema. Trata-se de uma das áreas em maior evolução na Medicina, tanto do ponto de vista de diagnóstico (envolvendo detecção precoce e caracterização molecular), quanto de tratamento e acompanhamento. Muito é feito pelos cientistas desta área, que trabalham arduamente, e, embora possa parecer para alguns que tantos anos de luta ainda não trouxeram a cura, temos orgulho de tudo que já foi desenvolvido e a certeza de que os avanços já alcançados são enormes e continua-se no caminho, silenciosamente, nos laboratórios.

Tenho certeza de que muitos de vocês, ou pessoas ao seu redor, já se beneficiaram das caracterizações moleculares que estão disponíveis e dos tratamentos mais modernos. Continuemos da forma que deve ser.


 Wagner Montor

Professor Adjunto do Departamento de Ciências Fisiológicas da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo.

Farmacêutico-Bioquímico formado pela FCF-USP, com Doutorado em Ciências (Bioquímica) pelo IQ-USP e 4 anos de Pós-Doutorado no Departamento de Química Biológica e Farmacologia Molecular da Harvard Medical School.

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1 comentário

  1. Suzana Pasternak

    Prezado professo, tenho uma curiosidade: pólipos em geral são tumores chamados benignos. Entretanto, a terapia preventiva de muitos canceres incluem a retirada de pólipos, que, segundo me explicam podem virar tumores malignos. Um exemplo disso é a necessidade de colonoscopia periódica depois de certa idade. Eu mesma já tive um câncer de endométrio que, segundo o meu ginecologista, originou-se de um pólipo. No meu caso, tudo foi tranquilo. Eu sequer sabia o diagnostico – ne n o médico- dado que a ultrassonografia acusava miomas no útero. Só após o anatomopatológico é que fomos saber que era um adenocarcinoma , que foi retirado bem no inicio, sem possibilidade de mutações….

    Como isto acontece?

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